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南方科技大学徐明华课题组JACS:手性2,3-二取代苯并二氢呋喃的立体发散性合成

发布时间:2021-06-16

南方科技大学徐明华课题组JACS:手性2,3-二取代苯并二氢呋喃的立体发散性合成

 作者:X-MOL     2021-06-16

众所周知,手性药物分子的构型与其药效紧密关联,不同构型可能表现出不同甚至相反的生物活性,因此,对于含有多个手性中心的活性分子,发展高效的方法得到每一个异构体对于药物研发非常重要。2013年Carreira课题组利用两种手性催化剂分别活化不同底物的协同催化(cooperative synergistic catalysis)策略,实现了含两个手性中心的β-烯丙基醛的立体发散性合成(stereodivergent synthesis)。在此之后,不对称协同催化迎来了快速的发展,国内外很多课题组在这一领域都取得了不错的成果。值得注意的是,这类化学通常只涉及一根新的化学键的形成,目前成功的例子大都集中在烯丙基化学。相比之下,两个催化剂协同的涉及两根化学键生成的接力催化(cooperative relay catalysis)用于立体发散性合成则鲜有成功的报道,一个主要的原因是前一个不对称催化反应产生的手性很大程度上会对第二个催化剂的手性控制产生干扰和影响,要让两个不同的手性催化剂各自独立实现对两个不同反应的立体控制非常挑战。


南方科技大学徐明华课题组长期致力于手性烯烃配体及不对称催化反应研究,近年来利用C1-对称的手性双烯为配体,在一价铑卡宾介导的不对称B-H,Si-H插入以及C-H官能团化领域取得了一系列进展(J. Am. Chem. Soc.2015137, 5268; J. Am. Chem. Soc., 2016138, 1498; J. Am. Chem. Soc.2021143. 2608; Chin. J. Chem., 202139, 1911)。近日,他们在前期C(SP2)-H官能团化工作的基础上,巧妙地利用产物中的O-H以及反应过程中生成的α,β-不饱和酯结构,串联分子内oxa-Michael反应,通过金属和有机两类手性催化剂协同的接力催化策略,实现了手性2,3-二取代苯并二氢呋喃的立体发散性合成。利用两个催化剂的合理组合,可以以“一锅法”高效高选择性地合成四个立体异构体中的任意一个,该工作近期发表于J. Am. Chem. Soc.

图1. 基于协同接力催化策略的手性苯并二氢呋喃的立体发散性合成


想要通过一锅串联反应来实现手性苯并二氢呋喃类化合物的立体发散性合成,需要克服几个方面的困难: 1) 两个催化剂可以兼容,在反应过程中不会相互干扰;2) 在形成第二根键的过程中,第二个手性中心的立体化学由第二个催化剂独立控制,第一步形成的手性中心对其影响不大甚至不影响;3) 第二步反应中α,β-不饱和酯的反应活性较弱,不容易发生oxa-Michael加成。


首先,作者尝试了三乙胺作为有机碱的一锅串联反应来研究两个手性中心的立体控制。对于第一步铑(I)-催化的C-H官能团化反应,基于前期研究工作基础,进一步筛选了手性双烯配体,发现C1-对称的苯环上邻位含酰胺基团的手性双烯为配体时,反应可以取得更好的对映选择性。接下来需要实现第二步oxa-Michael加成反应的立体选择性控制,作者仔细考察了一系列金鸡纳生物碱类有机小分子催化剂。研究最终发现奎宁衍生的硫脲催化剂不仅可以很好地与铑(I)金属催化剂共存,同时能够高效催化酚羟基对反应活性较弱的α,β-不饱和酯的不对称加成,给出非常优异的反式产物的结果;而辛可宁衍生的硫脲催化剂则可以取得最优的顺式产物的结果。基于以上两个结果,利用不同构型的铑(I)/双烯配合物催化剂和奎宁或辛可宁衍生的硫脲催化剂组合,反应可以以“一锅法”方便地得到含两个手性中心的2,3-二取代苯并二氢呋喃化合物的全部四种立体异构体,所有产物的绝对构型都通过X-ray单晶衍射得到确认(图2)。

图2. 手性2,3-二取代的苯并呋喃化合物的立体发散性合成及单晶结构


之后,作者对该串联反应的底物普适性进行了考察(图3),结果表明芳环上各种取代的烯基重氮酯都能取得优异的结果,在优化的催化剂组合下,反应基本上都能给出近乎单一光学纯的异构体(高达99:1顺反选择性和99% ee)。同时,各种取代的3-氨基酚类化合物也都可以很好地用于反应。利用该方法,可以方便快速地构建苯并二氢呋喃上各个位置取代的高光学纯度产物。尤其值得一提的是,羟基取代的吲哚啉和四氢喹啉底物在反应中也表现良好,可以用于一系列结构独特的手性三并环化合物的高立体选择性合成。

图3. 底物普适性部分结果


作者还进一步尝试了这个串联方法是否可以扩展到手性3,4-二取代异色满类化合物的立体发散性合成。由于3’-吡咯苄醇相对较弱的C-H官能团化反应活性以及醇羟基更弱的oxa-Michael反应活性,反应不能通过一锅法实现。经过条件优化,在合适的铑(I)/双烯配合物催化剂和有机催化剂组合下,作者最终通过分步反应也成功实现了手性3,4-二取代异色满的四个立体异构体的合成(图4),产物的单晶衍射结果与预测的立体化学一致。

图4. 手性3,4-二取代异色满化合物的的立体发散性合成


为了考察方法的实用性和高效性,作者将反应的规模提高到克级,发现依然可以得到同样的对映和非对映选择性结果,以3ac为例(图5),获得99:1 dr,99% ee,将酯基还原,脱去N-苄基后可以得到一类结构特殊的氨基醇化合物,有望作为新型分子骨架用于药物研发。

图5. 放大实验及产物衍生化


总结


该文报道了一个金属和有机催化剂协同催化的C?H功能化/oxa-Michael加成串联反应。该方法可以在非常温和的条件下一锅合成药物研究中有重要价值的2,3-二取代苯并二氢呋喃类化合物,反应官能团兼容性好。通过铑(I)/手性双烯催化剂和金鸡纳碱有机催化剂的合理组合,可以实现各种2,3-二取代苯并二氢呋喃化合物的任意一种立体异构体的不对称合成。而且,这种接力催化策略也可应用于手性3,4-二取代异色满类化合物的立体发散性合成。这个工作为两个手性催化剂在一个两步反应的串联步骤中分别独立地控制两个连续手性中心提供了一个难得的例子。


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Stereodivergent Synthesis of Enantioenriched 2,3-Disubstituted Dihydrobenzofurans via a One-Pot C–H Functionalization/Oxa-Michael Addition Cascade

Dong-Xing Zhu, Jian-Guo Liu, and Ming-Hua Xu*

J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c03498


导师简介


徐明华教授,中科院百人计划、国家杰出青年基金获得者。博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所,曾任中国科学院上海药物研究所研究员、课题组长、博士生导师,新药研究国家重点实验室研究员。2018年受邀加入南方科技大学,现任化学系和深圳格拉布斯研究院双聘教授,获深圳市国家级领军人才、广东省“珠江人才计划”领军人才称号。


主要从事有机不对称合成及手性药物方面的研究,致力于发展高效不对称催化方法用于手性药物绿色合成和小分子药物发现。在国内外核心学术期刊上发表论文130余篇,多个工作受到国际国内同行的关注和好评,30多次被选为研究亮点报道;申请国内外专利24项,授权16项(美国专利2项)。


曾获中国化学会青年化学奖(2005),首届药明康德生命化学研究奖(2007),中国科学院朱李月华优秀教师奖(2012),中科院优秀研究生指导教师(2013),上海市优秀学术带头人(2014),中国科学院特聘骨干研究员(2015),前沿有机化学亚洲核心计划讲座奖ACP Lectureship Award(日本3次、韩国、新加坡、泰国、台湾),以及法国斯特拉斯堡大学邀请教授、日本九州大学“Global 30”计划“Part-time Lecturer”、台湾国科会化学促进中心访问教授、日本北海道大学Hokkaido Summer Institute邀请教授等荣誉。2014年获上海市自然科学一等奖,2016年获国家自然科学二等奖。